Ende des 19. Jahrhunderts war klar: Die Kapazität der drei bestehenden Frankfurter Westbahnhöfe reichte nicht mehr aus, um das wachsende Verkehrsaufkommen in der boomenden Messestadt zu bewältigen. Ein Neubau musste her, und zwar nicht irgendeiner, sondern eine repräsentative und gleichzeitig moderne Station. Die Planung des Empfangsgebäudes im Stil der Neorenaissance übernahm der Architekt Hermann Eggert. Der für seine imposanten Stahlbauten bekannte Johann Wilhelm Schwedler erhielt den Auftrag für die drei Bahnhofshallen. Am 18. August 1888 war der „Centralbahnhof Frankfurt“ – mit 18 Gleisen damals größter Bahnhof Europas – fertiggestellt. Mit dem neuen Bahnhof begann auch die Entstehung des Bahnhofsviertels mit der heute noch weitgehend erhaltenen Bebauung der Kaiserstraße. 

Schon kurze Zeit nach Eröffnung des Centralbahnhofs zeigte sich: Es brauchte noch mehr Gleise, um dem weiter steigenden Bedarf bedienen zu können. Daher wurden bis 1924 rechts und links der bestehenden Haupthalle zwei ergänzende Seitenflügel aus aufwändigen Stein- und Stahlkonstruktionen im neoklassizistischen Stil erbaut. Es entstanden zudem sieben weitere Gleise nebst zugehörigen Bahnsteigen.  

Im zweiten Weltkrieg wurde der Frankfurter Hauptbahnhof teilweise zerstört, vor allem die Glas- und Dachkonstruktionen. Auch die Sandsteinfassade wurde unter anderem durch Feuer beschädigt. Von 1945 bis Ende der 1960er Jahre wurde die Station in mehreren Etappen saniert und repariert. Außerdem entstanden in dieser Zeit Zwischenebenen und Vorbauten – zum Beispiel für Geschäfte, Gastronomie oder Büros.  

In den 1970er Jahren stand dem Hauptbahnhof erneut eine wesentliche Änderung bevor: für eine bessere Mobilität der Frankfurter:innen nahmen ein neuer tiefliegender U- und S-Bahn-Bereich sowie eine Geschäftsfläche unter dem Bahnhofsvorplatz Gestalt an. Für die damit verbundenen Arbeiten musste zunächst auch der Nordflügel des Hauptbahnhofs weichen. Die sogenannte B-Ebene sowie die U- und S-Bahn-Stationen gingen 1978 in Betrieb.  

Ein historisches Gebäude wie der Frankfurter Hauptbahnhof muss fortwährend fachgerecht instandgehalten werden. Bundesbahn und später DB haben mit verschiedenen Partner:innen regelmäßig in die bestehenden Anlagen investiert. Zuletzt wurden von 2002 bis 2006 die Bahnsteighallendächer erneuert. 2013 setzten Spezialist:innen die etwa 2.700 Quadratmeter große Natursteinfassade am Haupteingang des Empfangsgebäudes denkmalgerecht instand. Ein Jahr später nahm die für den Hauptbahnhof charakteristische 4,5 Tonnen schwere, etwa sechseinhalb Meter hohe Atlasgruppe nach Restaurierung wieder ihren Platz auf dem Bahnhofsdach ein.